nový vzorec střeva čínské medicíny výrazně zlepšuje účinek Aminosalicylátu na ulcerózní kolitidu

Abstrakt

ulcerózní kolitida (UC) je chronická celoživotní zánětlivá porucha tlustého střeva. Současná léčba UC závisí převážně na použití tradičních léků, včetně aminosalicylátů, kortikosteroidů a imunosupresiv, které nedokázaly účinně kontrolovat progresi tohoto onemocnění a vyvolaly různé vedlejší účinky. Zde uvádíme nový vzorec střeva čínské medicíny (CIF), který výrazně zlepšil účinek mesalazinu, aminosalicylátu, na UC. V této studii bylo 60 pacientů s chronickým UC léčeno perorálním mesalazinem samotným nebo v kombinaci s klystýrem CIF. Kombinace mesalazinu a CIF výrazně a významně zlepšila klinické příznaky a stav sliznice tlustého střeva a zlepšila index aktivity onemocnění Mayo Clinic a kvalitu života související se zdravím ve srovnání se samotným mesalazinem. Zejména přidání CIF dále snížilo sérové hladiny faktoru nekrózy nádoru-alfa a hypersenzitivity C-reaktivního proteinu, ale naopak zvýšilo interleukin-4. Výsledky tedy ukazují prospěšnou roli CIF v léčbě UC, která může být zprostředkována regulací zánětu.

1. Úvod

ulcerózní kolitida (UC) je chronické a recidivující zánětlivé onemocnění způsobené zánětem a vředy ve výstelce tlustého střeva a klinicky charakterizované opakujícími se epizodami krvavého průjmu, křeče a bolesti břicha a histologicky zánětem sliznice a zraněním . UC bylo hlášeno, že postihuje 120 až 200 na 100 000 lidí v celém západním světě . Nedávné zprávy také ukázaly, že prevalence UC v Asii rychle rostla, včetně Číny , Japonska a Jižní Koreje . Přestože mechanismy patogeneze UC nejsou zcela pochopeny, předpokládá se, že důležitou příčinou může být dysregulace pro/protizánětlivých systémů a antioxidačních systémů .

v současné době se léčba UC spoléhá hlavně na tradiční léky: aminosalicyláty, kortikosteroidy a imunosupresiva. Tyto léky snižují zánětlivé poškození a zmírňují expresi některých prozánětlivých molekul, ale jejich vedlejší účinky často vedou ke snížení kvality života související se zdravím a špatné životní spokojenosti, zejména během dlouhodobé léčby . Proto existuje rostoucí zájem o identifikaci alternativní a snesitelnější léčby této nemoci.

bylo prokázáno, že mnoho tradičních čínských léčivých přípravků má příznivé účinky na UC . Zde jsme hlásili nový vzorec střeva čínské medicíny (CIF) pro léčbu UC. Tento CIF obsahuje sedm čínských léčivých bylin: Radix Astragali Mongolici, kořen Indigowood, list Indigowood, Endoconcha Sepiae, Bletilla striata, Cirsium japonicum a bylina Cephalanoplos. V této studii CIF výrazně zvýšil účinek tradičního aminosalicylát mesalazinu na pacienty s UC, včetně střevních a extraintestinálních příznaků.

2. Materiály a metody

2.1. Subjekty

celkem 60 pacientů s levostranným UC bylo přijato z gastroenterologického oddělení První přidružené Nemocnice Jinzhou Medical University od srpna 2011 do července 2016. Tito pacienti měli alespoň 6měsíční mírnou až středně těžkou anamnézu UC na základě kritérií Truelove a Witts. Kritéria vyloučení zahrnují následující: (1) těhotné nebo kojící pacientky; (2) Pacienti s anamnézou zneužívání alkoholu nebo drog; (3) nedávná malignita, závažné zdravotní onemocnění nebo souběžná medikace; (4) pacienti užívající antidepresivum; (5) Pacienti s neschopností vyplnit dotazníky a pacienti s psychiatrickým onemocněním. Tito pacienti byli léčeni mesalazinem (kontrolní skupina) nebo mesalazinem plus klystýrem CIF (skupina CIF). Podrobnosti o věku, pohlaví, hmotnosti, srdeční frekvenci, tělesné teplotě a dalších jsou uvedeny v tabulce 1. Protokol studie byl schválen etickou komisí první přidružené Nemocnice Jinzhou Medical University (Jinzhou, Čína). Všichni účastníci poskytli písemný informovaný souhlas s touto studií.

parametry ovládání CIF hodnota
pacienti (muži / ženy) 13/12 16/9
věk (roky) 0.576
hmotnost (kg) 0.974
výška (cm) 0.221
trvání nemoci (yr) 0.712
srdeční frekvence / min 0.816
systolický TK (mmHg) 0.285
diastolický TK (mmHg) 0.846
tělesná teplota (°C) 0.313
sérové CRP (µg / mL) 0.261
Tabulka 1
obecné informace o pacientech před samotnou léčbou mesalazinem (kontrolní skupina) nebo v kombinaci s klystýrem CIF (skupina CIF).

2.2. Příprava CIF

CIF se skládá ze sedmi čínských léčivých bylin: Radix Astragali Mongolici (50 g), list Indigowood (50 g), kořen Indigowood (50 g), Endoconcha Sepiae (30 g), Bletilla striata (30 g), Cirsium japonicum (10 g) a bylina Cephalanoplos (10 g). Tyto byliny byly ponořeny do 1000 ml studené vody a filtrovány. Filtráty byly koncentrovány do roztoku obsahujícího 1 g / ml surového léčiva a udržovány při 4°C až do použití. Pacienti v kontrolní i CIF skupině dostávali perorální mesalazin 1 g, 4krát denně po dobu 8 týdnů. Pacienti ve skupině s CIF byli navíc léčeni klystýrem CIF (100 ml před spaním) jednou denně během 8 týdnů léčby mesalazinem.

2.3. Kolonoskopické skóre

kolonoskopické vyšetření bylo provedeno před a po 8týdenní léčbě. Index endoskopie byl vypočítán zkušeným endoskopem. Podle Mayo endoskopického skóre zahrnuje endoskopické indexové skóre (0-3 bodů) čtyři kategorie: normální nebo neaktivní onemocnění (0 bodů); erytém, snížený vaskulární vzorec a mírná drobivost (1 bod); výrazný erytém, nepřítomný vaskulární vzor, drobivost a eroze (2 body); spontánní krvácení a ulcerace(3 body).

2.4. Skóre Mayo Clinic Disease Activity Index

všichni pacienti byli před léčbou a po 8týdenní léčbě léčeni lékařským hodnocením pomocí systému skóre Mayo Clinic. Mayo Clinic Score System je jedním z nejčastěji používaných indexů aktivity pro hodnocení UC, ve kterém se Mayo Clinic Disease Activity Index (MCDAI) počítá na základě skóre ze čtyř parametrů (0-3 bodů každý): frekvence stolice, rektální krvácení, endoskopické nálezy a globální hodnocení lékaře. Může tak komplexně vyhodnotit situaci pacientů s UC. Skóre MCDAI se pohybuje od 0 do 12 bodů. Nižší skóre se týká lepšího zdravotního stavu. Podle Mayo Clinic Score System je klinická remise definována jako MCDAI 0-2 bodů bez individuálního subskóru >1; endoskopická remise je definována jako endoskopické nálezy hodnocené 0 nebo 1; a klinická exacerbace je definována jako 5 bodů spolu se zvýšením endoskopického skóre alespoň o 1 bod .

2.5. Hodnocení kvality života související se zdravím (HRQoL)

použili jsme dotazník na zánětlivé onemocnění střev (IBDQ) k posouzení HRQoL . Tento dotazník specifický pro nemoc obsahuje 32 otázek, které jsou rozděleny do čtyř podskupin zdraví: střevní příznaky (10 otázek); systémové příznaky, včetně poruch spánku a únavy (5 otázek); emoční funkce, jako je deprese,agrese a podráždění (12 otázek); a sociální funkce, což znamená schopnost účastnit se společenských aktivit a pracovat (5 otázek). Účastníci si v každé otázce vyberou jednu ze sedmi odstupňovaných odpovědí (skóre: 1-7 bodů). V důsledku toho se celkové skóre pohybuje od 32 do 224 bodů. Nižší skóre naznačuje horší HRQoL.

2.6. Skóre klinických příznaků

klinické příznaky spojené s UC byly hodnoceny před a po 8týdenní léčbě. Mezi klinické příznaky patří průjem, krvavá stolice, slizniční stolice, bolest břicha, břišní distenze a tenesmus. Příznaky byly hodnoceny podle následujících specifických kritérií: 0, žádné klinické příznaky; 3, drobné příznaky s malými účinky na HRQoL; 6, střední klinické příznaky s významným poškozením denní funkce; 9, závažné klinické příznaky a těžké oslabení pacientů z hlediska denní funkce.

2.7. Vyléčení Standardy

Vyléčen. Klinické příznaky zmizely a sliznice vykazuje normální tkáň kolonoskopií. Výrazné Zlepšení. Klinické příznaky zmizely a výsledek kolonoskopie ukazuje, že slizniční léze se významně zlepšily. Účinný. Klinické příznaky zmizely a výsledek kolonoskopie ukazuje mírný zánět sliznice nebo falešnou tvorbu polypů sliznice. Účinný. Nedochází ke zlepšení jak klinických příznaků, tak kolonoskopie.

2.8. Měření sérového faktoru nekrózy nádorů-alfa (TNF-α), interleukinu-4 (IL-4) a hypersenzitivity C-reaktivního proteinu (hs-CRP)

sérové hladiny TNF-α, IL-4 a hs-CRP před a po 8týdenní léčbě byly měřeny pomocí ELISA. Vzorky krve (každý po 5 ml) byly odebrány od všech pacientů. Sérum bylo získáno po centrifugaci při 2 000 po dobu 10 minut při 4°C a alikvotováno. Alikvoty byly skladovány při -20°C až do použití. Sérové hladiny TNF-α, IL-4 a CRP byly měřeny pomocí souprav ELISA (Cat. čísla EK0525, EK0404 a EK1316, resp.; Wuhan Boster Biological Engineering Co., Ltd., Wuhan, Čína), podle protokolů výrobce.

2.9. Měření rychlosti sedimentace erytrocytů (ESR)

ESR bylo měřeno automatizovaným ESR analyzátorem.

2.10. Statistická analýza

údaje jsou prezentovány jako prostředky ± SEM. Statistická analýza byla provedena pomocí softwaru SPSS 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Pro skupinové srovnání byly použity jednosměrné testy ANOVA a Tukey. byl považován za statisticky odlišný.

3. Výsledky

3.1. CIF zlepšuje klinické příznaky

mezi hlavní klinické příznaky UC patří průjem, krvavá stolice, slizniční stolice, bolest břicha, břišní distenze a tenesmus. Nejprve jsme tedy vyhodnotili, zda CIF tyto příznaky po přidání k léčbě mesalazinem zlepšil (Obrázek 1). Skóre každého příznaku před léčbou se významně nelišilo mezi samotným mesalazinem (kontrolní skupina) a mesalazinem plus klystýrem CIF (skupina CIF). Po 8týdenní léčbě samotný mesalazin mírně snížil skóre všech šesti příznaků (oproti před léčbou). Přidání CIF významně a významně snížilo skóre všech příznaků ve srovnání s kontrolní skupinou (). Tyto výsledky tedy odhalují účinnou léčbu CIF na UC v kombinaci s mesalazinem.

Obrázek 1
vliv CIF na klinické příznaky UC. Klinické příznaky spojené s UC byly hodnoceny u pacientů s UC před a po 8týdenní léčbě samotným mesalazinem (kontrolní skupina) nebo v kombinaci s klystýrem CIF (skupina CIF). Vezměte prosím na vědomí, že CIF dále a významně snížil skóre symptomů všech šesti příznaků (). versus před léčbou; versus kontrola.

3.2. CIF zlepšuje hojení sliznic

dále jsme zkoumali, zda klinický účinek CIF byl důsledkem hojení sliznic. Při endoskopickém vyšetření jsme pozorovali výrazné zlepšení stavu sliznice v obou skupinách po 8týdenní léčbě. Jak je znázorněno na obrázku 2, mesalazin sám zmírnil hyperemii sliznice. Mesalazin plus CIF způsobily výraznější zlepšení hyperemie sliznice ve srovnání se samotným mesalazinem. Povrch tlustého střeva se stal hladkým a angiogeneze se objevila v poškozené sliznici. Při stanovení endoskopických výsledků u 60 pacientů se údaje ve všech stupních skóre (0-3) před léčbou významně nelišily (Tabulka 2). Po 8týdenní léčbě však došlo k trendu, že více pacientů dosáhlo hojení sliznic ve skupině CIF plus mesalazin než ve skupině samotného mesalazinu. Ve skupině s CIF plus mesalazinem se 43,33% pacientů zcela zotavilo (0 bodů) ve srovnání s 20% ve skupině se samotným mesalazinem. Ve skóre 1 bylo procento také větší ve skupině s CIF plus mesalazinem než ve skupině se samotným mesalazinem. Ve vyšších skóre (2 a 3), které naznačují horší slizniční stavy, byla procenta obrácena. Výsledky tedy ukazují, že CIF výrazně zlepšuje slizniční stav pacientů s UC při přidání k léčbě mesalazinem.

mukózní skóre kontrola (, %) CIF (, %)
před léčbou 0 0/0% 0/0%
1 7/23.3% 6/20%
2 20/66.7% 18/60%
3 3/10% 6/20%
po ošetření 0 6/20.00% 13/43.33%
1 8/26.67% 12/40%
2 11/36.67% 5/16.67%
3 5/16.67% 0/0.00%
Tabulka 2
skóre sliznice před a po 8týdenní léčbě samotným mesalazinem (kontrolní skupina) nebo v kombinaci s klystýrem CIF (skupina CIF).

Obrázek 2
CIF zlepšuje hojení sliznic. Reprezentativní endoskopický obrázek ukazující stav sliznice před a po 8týdenní léčbě samotným mesalazinem (kontrolní skupina)nebo v kombinaci s klystýrem CIF (skupina CIF).

3.3. CIF zlepšuje Mayo Clinic index aktivity onemocnění

hodnotili jsme terapeutický účinek CIF na UC pomocí Mayo Clinic Score System. Podobně jako výsledky klinických příznaků a hojení sliznic nebyl před léčbou signifikantní rozdíl hodnot MCDAI mezi samotným mesalazinem a skupinou CIF plus mesalazinem (obrázek 3 písm.a)). Samotný mesalazin mírně snížil hodnoty MCDAI (). Přidání CIF významně a významně zvýšilo účinek mesalazinu na skóre MCDAI. Tyto výsledky tedy dále podporují představu, že CIF je prospěšný pro léčbu mesalazinem u pacientů s UC.

(a)
(a)
(b)
(b)

(a)
(a)(b)
(b)

obrázek 3
vliv CIF na MCDAI a ESR. MCDAI spojená s UC (a) a ESR (b) byla hodnocena u pacientů s UC před a po 8týdenní léčbě samotným mesalazinem (kontrolní skupina) nebo v kombinaci s klystýrem CIF (skupina CIF) (). versus před léčbou; versus kontrola.

ESR byla také podobná mezi oběma skupinami před léčbou. Obě léčby snížily ESR v téměř podobném stupni (obrázek 3(b)), což naznačuje, že obě léčby zlepšily stav onemocnění.

3.4. CIF zlepšuje HRQoL

poté jsme vyhodnotili účinek CIF na HRQoL. Střevní příznaky, systémové příznaky,emoční funkce a sociální funkce, byly hodnoceny (Tabulka 3). Čtyři skóre a celkové skóre se před léčbou mezi oběma skupinami významně nelišily. Samotný mesalazin mírně zvýšil všechna skóre včetně celkového skóre. CIF dále a významně zvýšila tato skóre (oproti kontrole). Výsledky, zejména zlepšení extraintestinálních charakteristik, tedy dále podporují příznivý účinek CIF na UC.

před léčbou po léčbě
kontrolní CIF kontrolní CIF
střevní příznaky
systémové příznaky
emoční funkce
sociální funkce
celkem
Tabulka 3
skóre HRQoL před a po 8týdenní léčbě samotným mesalazinem (kontrolní skupina) nebo v kombinaci s klystýrem CIF (skupina CIF).

3.5. CIF zvyšuje celkovou účinnost

efektivní míry byly použity k dalšímu vyhodnocení terapeutického účinku CIF po 8týdenní léčbě. Jak je uvedeno v tabulce 4, míra vyléčení a významně účinná četnost byly významně vyšší ve skupině s CIF plus mesalazinem ve srovnání se skupinou se samotným mesalazinem. Naopak neúčinná četnost byla nižší ve skupině s CIF plus mesalazinem než ve skupině se samotným mesalazinem. Celkový účinný poměr byl 93,3% ve skupině s CIF plus mesalazinem a 73,3% ve skupině se samotným mesalazinem a odhalil významný rozdíl (). Tyto výsledky ukazují, že CIF zvyšuje terapeutický účinek mesalazinu na léčbu UC.

kontrola (/%) CIF (/%)
vyléčen 3/10% 10/33.3%
výrazně efektivní 6/20% 12/40%
efektivní 13/43.3% 6/20%
neúčinné 8/26.7% 2/6.7%
celková efektivní sazba 30/73.3% 30/93.3%
Tabulka 4
efektivní poměr po 8týdenní léčbě samotným mesalazinem (kontrolní skupina) nebo v kombinaci s klystýrem CIF (skupina CIF).

3.6. Vliv CIF na hladiny cytokinů a hs-CRP

výše uvedené výsledky ukazují prospěšnou úlohu CIF v léčbě UC. Dále jsme prozkoumali možné mechanismy, které jsou základem. UC je typ zánětlivého onemocnění střev. Infiltrace prozánětlivých buněk a uvolňování prozánětlivých cytokinů (jako je TNF-α a IL-1β) jsou považovány za důležité události v UC . Zejména některá činidla proti TNF-α vykazovala potenciální účinek na léčbu UC . Zkoumali jsme tedy, zda CIF zmírňuje uvolňování TNF-α. 4 písm.a), samotný mesalazin snížil hladinu TNF-α v séru. CIF plus mesalazin dále a významně snížil sérovou hladinu TNF-α ve srovnání se samotným mesalazinem (). Bylo také hlášeno, že IL-4, protizánětlivý cytokin, hraje důležitou roli ve vývoji UC . Léčba mesalazinem zvýšila sérovou hladinu IL-4. Přidání CIF dále a významně zvýšilo sérovou hladinu IL-4 ve srovnání se samotným mesalazinem (obrázek 4(b),). Dále jsme zkoumali, zda CIF může změnit jiný faktor související s UC, hladinu hs-CRP v séru. Stejně jako výsledky TNF-α, samotný mesalazin odhalil výrazný inhibiční účinek na sérovou hladinu hs-CRP a CIF plus mesalazin dále a významně snížil jeho hladinu ve srovnání se samotným mesalazinem (obrázek 4(c),).

(a)
(a)
(b)
(b)
(c)
(c)

(a)
(a)(b)
(b) (c)
(c)

obrázek 4
účinek CIF na CRP v séru a cytokiny. Séra byla získána od pacientů před a po 8týdenní léčbě samotným mesalazinem (kontrolní skupina)nebo v kombinaci s klystýrem CIF (skupina CIF) (). Hladiny TNF-α (a), IL-4 (b) a hs-CRP (c) byly měřeny pomocí ELISA. versus před léčbou; versus kontrola.

4. Diskuse

tato studie byla stanovena k vyhodnocení terapeutického účinku nového čínského bylinného vzorce CIF na UC v kombinaci s mesalazinem a základními mechanismy. V našich výsledcích, i když samotný mesalazin vykazoval terapeutický účinek na pacienty s UC, přidání CIF dále a významně zlepšilo střevní příznaky, stav sliznice a extraintestinální charakterizace. CIF zejména snížil sérovou hladinu prozánětlivého faktoru TNF-α a zvýšil sérovou hladinu protizánětlivého faktoru IL-4. Tyto výsledky prokázaly terapeutický účinek CIF na UC a protizánětlivá aktivita může být základem akčních mechanismů.

čínská bylinná medicína je široce používána při léčbě UC. V analýze 10 218 případů UC v Číně bylo 20, 1% pacientů léčeno čínskými bylinami a 59, 1% bylo léčeno kombinovanými čínskými a západními léky (jako je mesalazin a/nebo kortikosteroidy) . Čínská bylinná medicína tak může nabídnout vzrušující potenciál pro objevování nových látek pro léčbu UC. Ve skutečnosti bylo prokázáno, že některé čisté a surové extrakce z bylin čínské medicíny mají terapeutický účinek na UC v některých experimentálních zvířecích modelech . V této studii jsme kombinovali vzorec čínské bylinné medicíny CIF s klasickým mesalazinem k léčbě pacientů s UC. 8týdenní léčba významně zlepšila střevní příznaky, stav sliznice a extraintestinální charakterizace u pacientů s UC ve srovnání se samotným mesalazinem, což ukazuje dobrý terapeutický účinek na UC. Mezi sedmi složkami tohoto CIF byl Radix Astragali Mongolici použit v jiné slavné čínské medicíně k léčbě různých onemocnění gastrointestinálního traktu, jako je gastritida a žaludeční vřed . Kořen Indigowood byl používán v tradiční medicíně pro svůj potenciální protizánětlivý účinek. Kořen Indigowood chrání před poškozením způsobeným zářením v hematopoetickém systému s významným snížením sérového TNF-α, IL-1beta a IL-6 . Endoconcha Sepiae je klasický bylinný lék používaný při gastrointestinálních onemocněních. Bylo hlášeno, že má gastroprotektivní potenciál proti indomethacinu . Bletilla striata byla nejen široce používána k léčbě hematemézy, hemoptýzy a traumatického krvácení v důsledku účinnosti zastavení krvácení s adstringentním účinkem, ale také lokálně aplikována k překonání vředů, vředů, otoků a popraskané kůže v důsledku účinnosti dispergačního otoku a podpory regenerace tkání . Bylo prokázáno, že extrakt z Bletilla striata má dobrý účinek na hojení ran . Cirsium japonicum se tradičně používá při léčbě zánětlivých příznaků. Bylo hlášeno, že jeho extrakty a hlavní složka apigenin mají silnou antioxidační aktivitu . Luteolin, další hlavní složka Cirsium japonicum, snížil vysokou sérovou hladinu TNF-α stimulovanou d-galaktosaminem / lipopolysacharidem a proteinovou expresi death domény spojené s TNF-α receptorem. Tyto farmakologické účinky hlavních složek CIF kolektivně mohou přispět k výsledkům léčby u pacientů s UC v této studii.

v souladu s anti-TNF-α účinkem luteolinu, jedné hlavní složky Cirsium japonicum v modelu poškození jater indukovaném d-galaktosaminem / lipopolysacharidy, tento CIF také významně snížil sérovou hladinu TNF-α u pacientů s UC. Protože infiltrace prozánětlivých buněk a prozánětlivé uvolňování cytokinů (jako je TNF-α) jsou považovány za důležité události v UC, lze inhibici TNF-α CIF v této studii považovat za důležitý mechanismus účinku při léčbě UC. Zvláště zajímavé je, že naše výsledky ukázaly, že CIF v kombinaci s mesalazinem dále zvýšil sérovou hladinu IL-4 ve srovnání se samotným mesalazinem. IL-4, jako protizánětlivý faktor, byl zvýšen u UC, když byla v některých experimentálních modelech UC podána účinná léčba . Zvýšený protizánětlivý faktor IL-4 CIF se proto může stát dalším důležitým mechanismem CIF při léčbě UC.

ESR a hs-CRP byly použity jako měřítko odpovědi akutní fáze v UC . Zejména se hs-CRP významně zvýšil, když došlo k exacerbaci kolitických příznaků . A účinná léčba Crohnovy choroby a UC významně snížila sérovou hladinu hs-CRP . V souladu s předchozími zprávami naše výsledky ukázaly, že CIF dále snížil sérovou hladinu hs-CRP ve srovnání se samotným mesalazinem, což naznačuje dobrý léčebný účinek CIF na UC.

současné výsledky ukazují, že CIF měl příznivý účinek na pacienty s UC v kombinaci s klasickým mesalazinem. Potlačení TNF-α a hs-CRP a zvýšení IL-4 mohou být základem mechanismu účinku CIF.

střet zájmů

autoři prohlašují, že nemají žádný střet zájmů.

poděkování

tato studie byla podpořena výzkumným Startupovým fondem Liaoning Medical University pro lékaře a učitele (Grant č. Y2012B014) a startupový fond pro vědu a technologie mládeže první přidružené Nemocnice Liaoning Medical University (Grant č. FY2012-17).

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.