Estabilización de glucósido hidrolasa de carga de estado de transición: nuevas direcciones para el diseño de inhibidores-Ciencia química (RSC Publishing)

Los carbasugares son imitaciones estructurales de carbohidratos naturales que pueden interactuar e inhibir las enzimas involucradas en el procesamiento de carbohidratos. En particular, los carbasugares han atraído la atención como inhibidores de las glucósidos hidrolasas (SGA) y como pistas terapéuticas en varias áreas de la enfermedad. Sin embargo, no está claro cómo los carbasugares son reconocidos y procesados por el SGA. Aquí, reportamos la síntesis de tres isotopólogos carbasugares y proporcionamos un análisis detallado del estado de transición (TS) para la formación del intermedio covalente inicial GH-carbasugar, así como para la hidrólisis de este intermedio, utilizando una combinación de efectos isotópicos cinéticos medidos experimentalmente y cálculos híbridos de QM/MM. Encontramos que la α-galactosidasa de Thermotoga maritima estabiliza efectivamente el desarrollo de carga de TS en un centro alílico C5 remoto que actúa en concierto con el carbasugar que reacciona, y la catálisis procede a través de un estado de transición SN2 explotado o suelto sin intermediario catiónico ligado a enzimas discretos. Concluimos que, en complemento de lo que sabemos sobre las estructuras de TS de complejos de sustrato enzimático-natural, el conocimiento de las estructuras de TS de enzimas que reaccionan con sustratos carbasugares no naturales muestra que el SGA puede estabilizar una gama más amplia de estructuras de TS cargadas positivamente de lo que se pensaba anteriormente. Además, esta mejor comprensión permitirá diseñar nuevos análogos de estado de transición de carbasugar GH que se utilizarán, por ejemplo, como instrumentos de biología química y compuestos de plomo farmacéuticos.

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