Glycoside hydrolase stabilization of transition state charge: new directions for inhibitor design-Chemical Science (RSC Publishing)

Karbasugaarit ovat rakenteellisia matkijoita luonnossa esiintyvistä hiilihydraateista, jotka voivat olla vuorovaikutuksessa hiilihydraattien käsittelyyn osallistuvien entsyymien kanssa ja inhiboida niitä. Erityisesti karbasugaarit ovat herättäneet huomiota glykosidihydrolaasien (GHs) inhibiittoreina ja terapeuttisina lyijyinä useilla tautialueilla. On kuitenkin epäselvää, miten GHS tunnistaa ja käsittelee karbasugarit. Tässä raportoimme kolmen karbasugarin isotopologian synteesin ja tarjoamme yksityiskohtaisen siirtymätilan (TS) analyysin alkuperäisen GH-karbasugarin kovalenttisen välituotteen muodostumiselle sekä tämän välituotteen hydrolyysille käyttäen kokeellisesti mitattujen kineettisten isotooppivaikutusten ja hybridin QM/MM-laskelmien yhdistelmää. Huomaamme, että thermotoga maritiman α-galaktosidaasi stabiloi tehokkaasti ts-varauksen kehityksen kaukaisessa C5-allyylisessa keskuksessa, joka toimii yhdessä reagoivan karbasugarin kanssa, ja katalyysi etenee räjähtävässä tai löysässä SN2-siirtymätilassa ilman erillistä entsyymiin sitoutunutta kationiväliainetta. Johtopäätöksemme on, että sen lisäksi, mitä tiedämme entsyymi-luonnollinen substraatti kompleksien TS-rakenteista, tietämys ei-luonnollisten karbasugaarisubstraattien kanssa reagoivien entsyymien TS-rakenteista osoittaa, että GHs voi vakauttaa laajemman joukon positiivisesti varautuneita TS-rakenteita kuin aiemmin on ajateltu. Lisäksi tämä parannettu ymmärrys mahdollistaa uusien karbasugar GH-siirtymätilan analogien suunnittelun käytettäväksi esimerkiksi kemiallisen biologian työkaluina ja farmaseuttisina lyijyyhdisteinä.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.