Stabilizarea hidrolazei glicozidice a sarcinii de stare de tranziție: noi direcții pentru proiectarea inhibitorilor – știința chimică (RSC Publishing)

Carbasugarii sunt mimici structurali ai carbohidraților naturali care pot interacționa și inhiba enzimele implicate în procesarea carbohidraților. În special, carbasugarii au atras atenția ca inhibitori ai hidrolazelor glicozidice (GHs) și ca conducători terapeutici în mai multe domenii ale bolii. Cu toate acestea, nu este clar modul în care carbasugarii sunt recunoscuți și procesați de GHs. Aici, raportăm sinteza a trei izotopologi de carbasugar și oferim o analiză detaliată a stării de tranziție (TS) pentru formarea intermediarului covalent inițial Gh-carbasugar, precum și pentru hidroliza acestui intermediar, folosind o combinație de efecte izotopice cinetice măsurate experimental și calcule hibride QM/MM. Constatăm că galactox-galactozidaza din thermotoga maritima stabilizează eficient dezvoltarea sarcinii TS pe un centru alilic C5 la distanță care acționează în concert cu carbasugarul care reacționează, iar cataliza se desfășoară printr-o stare de tranziție SN2 explodată sau slăbită, fără intermediar cationic discret legat de enzime. Concluzionăm că, în completarea a ceea ce știm despre structurile TS ale complexelor de substrat enzimatic-natural, cunoașterea structurilor TS ale enzimelor care reacționează cu substraturile non-naturale de carbasugar arată că GHs poate stabiliza o gamă mai largă de structuri TS încărcate pozitiv decât se credea anterior. În plus, această înțelegere îmbunătățită va permite proiectarea de noi analogi ai stării de tranziție carbasugar GH pentru a fi utilizate, de exemplu, ca instrumente de biologie chimică și compuși farmaceutici de plumb.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.