rol van HLA-B-allelen en klinische presentatie van B27-negatieve spondyloartritis patiënten uit Mumbai, West-India

Abstract

seronegatieve spondyloartritis (SpA) zijn variabel geassocieerd met HLA-B*27-antigeen. HLA-B*27 negatieve SpA is ook gemeld uit verschillende delen van de wereld. Er zijn weinig gegevens over deze entiteit uit Indiaas subcontinent. We bestudeerden 100 achtereenvolgens gediagnosticeerde HLA-B27 negatieve spondyloartritis patiënten uit een tertiaire zorgcentrum in India. De gewijzigde Criteria van New York voor het ankylosing spondylitis (AS) en ESSG criteria voor SpA werden gebruikt voor het diagnosticeren van patiënten. De HLA-B*27-typering werd uitgevoerd door een interne PCR-SSP-techniek bij SpA-patiënten om B*27-positieve patiënten uit te sluiten en de PCR-SSOP-techniek werd gebruikt om 100 B*27-negatieve SpA-patiënten en 100 controles van dezelfde etniciteit te typen. De frequentie van B * 07 was significant verhoogd (B*07: % PF 54 versus 18; of 5,348; 95% BI 2,808–10,186; waarde 1,14 E − 07), terwijl de frequentie van B*40 significant was afgenomen (B*40: % PF 17 versus 32; of 0,435; 95% BI 0,222–0,850; waarde 0.013) in vergelijking met B*27 negatieve controles. Van de 100 SpA-patiënten waren 47 niet gedifferentieerde spondyloartritis en 33 patiënten waren patiënten met reactieve artritis. 40% van de patiënten had polyarticulaire artritis, 35% had pauciarticulaire artritis met betrokkenheid van het knie -, heup -, enkel-en SI-gewricht. We concluderen dat B * 07 significant geassocieerd was met B27-negatieve spondyloarthropathie uit West-India en dat de meerderheid van de B*27-negatieve patiënten uSpA was.

1. Inleiding

de spondyloartritis (SpA) is een groep van ziekten die voornamelijk spondylitis ankylopoetica (AS), het syndroom van Reiter/reactieve artritis (RS/ReA), enteropathische spondylitis (ziekte van Crohn en colitis ulcerosa), arthropathie PSA en ongedifferentieerde spondylitis (Uspa) omvatten. Zoals een chronische ontstekingsziekte die voornamelijk begint in de sacro-iliacale gewrichten en gaat op de wervelkolom en andere grote gewrichten te betrekken. Reactieve artritis (ReA) is een acute niet-porulante artritis complicerende een infectie elders in het lichaam, meestal urogenitale infectie met Chlamydia trachomatis en enteritis als gevolg van gram negatieve enterobacteriën zoals Shigella, Salmonella, Yersinia, of Campylobacter species . Artritis psoriatica (PsA) verwijst naar een inflammatoire artritis die meestal optreedt bij personen met Psoriasis . Veel patiënten, meestal jonge volwassenen, presenteren met een aantal kenmerken van een of meer van de spondyloartritis, maar ontbreken criteria voor deze diagnose; bijvoorbeeld, kan een patiënt met inflammatoire synovitis van één knie, achillespeesitis, en dactylitis van één cijfer of sacroiliitis presenteren in de afwezigheid van andere criteria voor zoals. Van dergelijke patiënten wordt gezegd dat ze ongedifferentieerde spondyloartritis (uSpA) hebben.Een verband tussen HLA-B27 en AS werd voor het eerst gemeld in 1973 en dit werd later bevestigd . De frequentie van HLA-B27 varieert van 88 tot 90% bij patiënten in vergelijking met 4-8% in de controlegroep. Echter, verschillende rassen vertonen verschillende mate van vereniging. De frequentie van HLA-B27 met AS of andere gerelateerde SpA onder de Indiase bevolking varieert van 30 tot 94% in vergelijking met 1,4-8% van de algemene bevolking . Echter, een meer aantal B27 negatieve individuen zou kunnen ontwikkelen SpA met typische klinische en radiologische bevindingen. Er zijn rapporten waaruit blijkt dat andere HLA-B locus alleles ook betrokken zijn bij B27 negatieve SpA patiënten uit India en wereldwijd . Associatie van HLA-B7 CREG antigenen (B7, B22, B27, B40 en B42) met als patiënten onder Amerikaanse zwarten werd bestudeerd door Khan et al. . Vervolgens werden deze bevindingen bevestigd bij ReA-en uSpA-patiënten uit verschillende delen van de wereld . De Vereniging van HLA-B40 met AS werd gemeld door Robinson et al. voor de eerste keer, die vond dat HLA-B60 (splitsing van B40) was verhoogd in B27 positief als patiënten . Later werden deze bevindingen bevestigd door andere onderzoekers onder B27 positieve en negatieve SpA patiënten . Eerdere studies toonden ook de associatie aan tussen HLA-B16 (momenteel B38 en B39) en HLA-B35CREG (B18, B35, B51 en B62) met HLA-B27 negatieve Kaukasische, Japanse en Duitse patiënten . Vandaar dat ons doel was om de rol van HLA-B allelen en hun klinische presentatie te bestuderen bij B*27 negatieve SpA patiënten uit West-India.

2. Materialen en methoden

2.1. Selectiecriteria voor patiënten en controles

in dit onderzoek werden in totaal 100 opeenvolgende B * 27 negatieve SpA-patiënten geselecteerd volgens de herziene New Yorkse criteria voor AS en ESSG voor SpA . Patiënten werden geëvalueerd door reumatoloog bij K. E. M. en verschillende ziekenhuizen uit Mumbai en opnieuw beoordeeld door een van ons (K. G). Volgens de selectiecriteria voldeden SpA-patiënten aan ten minste vier van de volgende criteria: (1) verraderlijk begin, (2) duur > 3 maanden, (3) radiologische bilaterale of unilaterale sacroiliitis, (4) beperking van de beweging van de lumbale wervelkolom en borstuitzetting, en (5) verbetering van ochtendstijfheid bij inspanning en niet verlicht door rust. Alle patiënten waren negatief voor B * 27 getypt door interne PCR-SSP om B*27 positiviteit uit te sluiten . Deze patiënten hadden verschillende tests ondergaan, waaronder radiologie van aangetaste gewrichten, sacro-iliacale gewrichten, lumbale wervelkolom, cervicale wervelkolom, volledig bloedbeeld met ESR, reumatoïde factor, anticitrullinated antilichaam (anti-CCP), en andere auto-immuunparameters zoals ANA en ds DNA. De studie werd uitgevoerd over een periode van drie jaar, van April 2009 tot maart 2011. De studie werd goedgekeurd door ethische commissies van het Instituut. 100 gezonde personen van dezelfde leeftijd en geslacht die negatief waren voor B*27 die in dezelfde periode tot dezelfde sociaal – economische status en etnische achtergrond behoorden, vormden de controles voor deze studie.

2.2. HLA-Type
2.2.1. Moleculaire typering

genomisch DNA geëxtraheerd standaard fenolchloroform-isoamylalcohol methode uit 5 mL EDTA bloed. B27 negatieve patiënten en controles werden getypt voor B-locus door polymerasekettingreactie reverse line strip sequence-specific oligonucleotide hybridization (PCR-RLS-SSOP) strips (Dynal-Reli-SSO typering). Elke strook voor HLA-B-typen droeg in totaal 62 geïmmobiliseerde SSOs. Genomic DNA werd vergroot gebruikend HLA-B locus specifieke biotinylated primers en gekruist met de SSO stroken. Streptavidin-mierikswortelperoxidase (SA-HRP) conjugaten voor positieve kleurontwikkeling met waterstofperoxide (H2O2) en tetramethylbenzidine (TMB) als substraat. De allelen werden bepaald met behulp van de pattern interpretation software (PMP) meegeleverd met de kit .

2.3. Statistische analyse

de allelfrequenties, odds ratio, 95% betrouwbaarheidsinterval en chi-kwadraat met Yates’ correctie werden geschat met behulp van SPSS-software.

3. De resultaten

reumatoïde factor, anti – CCP antilichaam, ANA en ds DNA waren negatief voor alle patiënten. De verdeling van HLA-B-allelen onder 100 B*27 negatieve SpA-patiënten en 100 controles is zoals weergegeven in Tabel 1. De frequentie van HLA-B * 07 was significant verhoogd bij patiënten in vergelijking met de controlegroep (B*07: %PF 54 versus 18; of 5,348; 95% BI 2,808–10,186; Y 26,584; waarde 1.14-07), terwijl de frequentie van B*40 significant was afgenomen (B*40: %PF 17 versus 32; of 0,435; 95% BI 0,222–0,850; Y 5,298; waarde 0,013). De klinische presentatie van B * 27-negatieve SpA-patiënten is zoals weergegeven in Tabel 2; wanneer 52% van de geanalyseerde patiënten het begin van klinische symptomen had tussen de leeftijd van 16 tot 30 jaar, liet 30% het begin zien tussen de leeftijd van 31 tot 45 jaar en de man / vrouwverhouding van 4 : 1. De subgroepclassificatie bij B * 27-negatieve SpA-patiënten toonde aan dat 47% van de patiënten ongedifferentieerde spondyloartritis had, 33% ReA, 14% AS en JSpA 4%. Analyse van het type artritis toonde aan dat 40% van de patiënten leed aan polyarticulaire artritis, 35% had pauciarticulaire artritis en 25% had monoarticulaire. Verdere analyse van de involutie van gewrichten toonde aan dat 54% last had van kniegewrichten, 46% had pijn in de heupgewrichten, 30% had enkelgewrichten en 25% van de patiënten had last van SI-gewrichten. Toen Scober ‘ s testresultaten werden geanalyseerd, had 50% van de patiënten een beperkte wervelkolom flexie en 25% een verminderde Borst expansie. Enthesitis was aanwezig bij 84% van de patiënten.

Serienummer HLA-B %PF %P. F OF 95% TABBLADEN EVP waarde
1 B*51 10 13 0.743 0.309–1.785 0.196 0.506
2 B*52 7 8 0.865 0.301–2.485 0.072 0.788
3 B*07 54 18 5.348 2.808–10.186 26.584 1.14 E− 07
4 B*15 19 12 1.720 0.785–3.765 1.374 0.171
5 B*08 12 14 0.837 0.366–1.914 0.044 0.674
6 B*18 6 9 0.645 0.220–1.887 0.288 0.420
7 B*13 4 3 1.347 0.293–6.183 0.148 0.700
8 B*40 17 32 0.435 0.222–0.850 5.298 0.013
9 B*35 33 44 0.626 0.353–1.113 2.112 0.109
10 B*57 9 7 1.314 0.469–3.678 0.067 0.602
11 B*58 8 4 2.080 0.607–7.169 0.797 0.233
12 B*44 9 15 0.560 0.232–1.348 1.184 0.191
13 B*47 3 6 0.484 0.117–1.995 0.465 0.306
14 B*48 2 0 5.102 0.241–107.70 0.505 0.155
15 B*53 1 1 1.000 0.061–16.224 0.000 1.000
16 B*49 1 3 0.326 0.033–3.196 0.255 0.312
17 B*38 0 1 0.330 0.013–8.205 1.005 0.316
18 B*78 0 2 0.196 0.009–4.138 0.505 0.155
19 B*81 1 3 0.326 0.333–3.196 0.255 0.312
20 B*37 1 3 0.326 0.333–3.196 0.255 0.312
21 B*42 0 1 0.330 0.013–8.205 1.005 0.316
22 B*56 3 1 3.062 0.312–29.965 0.255 0.312
N+: aantal positieve, PF: fenotype frequentie, OF: odds ratio,Y: chi-square met Yates-correctie.
Tabel 1
verdeling van HLA-B-allelen onder B27-negatieve SpA-patiënten en controles uit West-India (patiënten (); controles ()).

Serienummer Teken B27-negatieve Normale besturingselementen
1 Leeftijd % %
≤15 11 14
16-30 52 21
31-45 30 58
>45 7 7
2 geslacht:
M 80 56
F 20 44
3 Fam H/O arthritis 13 0
4 Polyarticular arthritis >3 Jts 40 0
5 Pauciarticular 35 0
6 Monoarticular 25 0
7 Chest exp ≤5 cm 25 0
8 Wervelkolom flx ≤5 cm 50 0
9 de Neiging SI JT 25 0
10 Knie jt 54 0
11 Enkel jt 30 0
12 L-rug 38 0
13 C-spine 43 0
14 Hip jt 46 0
15 SI jt 25 0
16 Schouder jt 7 0
17 Pols jt 11 0
18 Voet jt 7 0
19 Hand jt 9 0
20 Enthesitis 84 0
Tabel 2
Klinische presentatie van B27-negatieve patiënten SpA.

4. Discussie

het verband tussen HLA-B27 met AS en verwante artropathieën is al lang bekend. Maar er wordt gedacht dat naast B27, andere HLA-B en DR allelen de gevoeligheid voor de ontwikkeling van AS en verwante artropathieën kunnen verhogen . De huidige studie onthulde de rol van andere HLA-B locus allelen en hun klinische presentatie bij B27 negatieve SpA patiënten uit West-India. In deze studie was HLA-B*07 significant verhoogd bij B27-negatieve SpA-patiënten uit West-India, wat eerdere meldingen bevestigt . B * 07 kan in verband worden gebracht met AS, hetzij direct, hetzij wegens het gebrek aan evenwicht van de koppeling met verder MHC-gen. Onze bevindingen suggereren dat naast HLA-B*27, B*07 ook een belangrijke rol kan spelen in de ontwikkeling van SpA bij de West-Indiase bevolking.Verschillende studies hebben aangetoond dat het verband tussen HLA-B*40 en B*27 zowel positieve als negatieve patiënten uit verschillende populaties is . In ons onderzoek was B * 40 echter afgenomen bij patiënten in vergelijking met de controlegroep. Een eerdere studie meldde dat hoewel de frequentie van B*40 marginaal was toegenomen, er geen verband werd gevonden tussen B * 40 en SpA van de Noord-Indiase bevolking . Aangezien HLA-B * 27 en B*07 sterker geassocieerd zijn met de ziekte, dus in onze cohort van SpA-patiënten waar HLA-B*27 en B*07 in significante aantallen aanwezig zijn, is de impact van B*40 statistisch minder geworden. Er zijn echter nogal wat studies waarbij B * 40 een sterkere associatie met reumatoïde artritis bleek te hebben dan met SpA , en deze patiënten hebben een hogere neiging om een bijbehorende pulmonale betrokkenheid te hebben. In onze cohort werden dergelijke patiënten die reumatofactorpositief waren of gediagnosticeerd waren met reumatoïde artritis zorgvuldig uitgesloten, wat een andere reden was voor een lagere B*40-prevalentie in onze serie.Patiënten met spondyloartritis presenteerden zich, afzonderlijk of in combinatie, met sacroiliitis met spondylitis; polyarticulaire artritis; aanhoudende pijn en gevoeligheid in de tendo-Achillis of de hiel; pauciarticulaire artritis geassocieerd met een recente voorgeschiedenis (drie maanden eerder) van dysenterie, samen met hoge (ESR > 40 mm/U) en negatieve auto-immuunparameters (ANA, dsDNA en ANCA). De ziekte duurde meer dan drie maanden en reageerde op niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID ‘ s) zelfs voor de diagnose. Sommige patiënten vertoonden systemische symptomen zoals gewichtsverlies en lage koorts, 5 patiënten hadden uveïtis, 4 patiënten hadden urethritis en 2 patiënten hadden artritis psoriatica. Ziekten op verschillende duur bleek dat de meerderheid van de patiënten tussen de leeftijd 16 tot 30 jaar groep in alle duur. Borstvergroting van ≤5 cm was alleen of samen aanwezig bij 64% van de onderzochte patiënten. Vandaar zelfs bij HLA-B * 27 negatieve SpA patiënten, en deze test is klinisch nuttig. Ongedifferentieerde vorm van SpA (47%), enthesitis (84%) en polyarticulaire artritis was significant oververtegenwoordigd dan in B*27 geassocieerd SpA zoals gemeld in de literatuur . Vandaar dat HLA-B*27 negatieve SpA lijkt op klassieke HLA-B * 27 positieve variëteit van SpA in het tonen van mannelijke overwicht en seronegativiteit (voor zowel reumatoïde factor en anti-CCP antilichamen). Echter, het verschilt aanzienlijk in klinische presentatie door oudere leeftijd van presentatie, hoge frequentie van enthesitis, en polyarticulaire artritis, maar veel lagere frequentie van sacroiliitis die eerdere studie op Amerikaanse pediatrische SpA-patiënten bevestigt suggereert dat clinicus moet goed kijken naar enthesitis om SpA te diagnosticeren . In onze studie was HLA-B*40 significant ondervertegenwoordigd bij onze patiënten in vergelijking met andere gerapporteerde studies elders in de wereld, wat suggereert dat de omgevingsfactoren waarschijnlijk variëren in verschillende delen van de wereld, wat de differentiële presentatie van HLA-B*07 en HLA-B*40 in deze groepen patiënten verklaart.

belangenconflicten

de auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit document.

bevestigingen

deze studie werd gepresenteerd als poster presentatie op de 1ste bijeenkomst van de Asian-Pacific Federation of Inflammation and Regeneration: APFIR-2011 die werd gehouden op 2-3 juni 2011 in Kyoto, Japan. De auteurs erkennen Professor (Dr.) N. K. Mehra, Department of Transplant Immunology and Immunogenetics, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, voor zijn kritische opmerkingen, waardevolle suggesties, en aanbevelingen.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.